Kam dashur të bëj një blog për këtë përparim të fundit në vaksinat mRNA, një kandidat i ri shumëvalent me gamën më të gjerë të provuar ndonjëherë kundër gripit. Vlen të shikohet për të parë se si u bë kjo dhe çfarë mund të thotë (ose jo) ndërsa shkon përpara.

Gripi është një problem i vështirë vaksinimi, siç dihet. Të gjithë kanë dëgjuar për vitet kur vaksina sezonale rezulton të jetë një përputhje e dobët me shtamet që në fakt përfundojnë duke shkaktuar telashe, dhe kjo është një pasojë e pashmangshme e dy faktorëve: koha e vonesës e natyrshme në zgjedhjen e një kombinimi të veçantë antigjeni së bashku me prodhimin në shkallë. dhe shpërndarja e vaksinës aktuale, dhe natyra në ndryshim të vazhdueshëm të vetë viruseve të gripit.

Antigjeni kryesor në sipërfaqen e këtyre viruseve është hemagglutinina, dhe është pika e shtizës për sa i përket mekanizmit të infeksionit. Ai njeh dhe lidhet me acidin sialik (në pjesën më të madhe) në sipërfaqet e qelizave njerëzore përmes domenit të tij HA1 për të nisur gjërat. Qelizat merren me lidhje të tilla duke lulëzuar nga brenda për të formuar endozome, dhe këto ndarje më pas fillojnë të acidifikohen në mënyrë që të zbërthejnë ngarkesën e tyre. Megjithatë, virusi i gripit ka evoluar një mënyrë për t’u përballur me këtë: lirohet një peptid i shkrirjes dhe domeni i tij i hemagglutininës HA2 ndryshon formën kur pH bie. Peptidi i shkrirjes përshtatet në membranën endosomale, dhe kjo gjithashtu përshtatet me proteinën HA2 për të sjellë mbështjellësin viral drejt në kontakt me membranën endosomale. Më pas, të dyja bashkohen, duke e hedhur ngarkesën virale (ARN-në e saj, në mënyrë thelbësore) direkt në citoplazmë, dhe qeliza tani është e infektuar, dreqin të gjitha.

Ekziston edhe një proteinë tjetër sipërfaqësore e virusit të gripit me rëndësi të madhe, neuraminidaza. Kjo është e përfshirë në lidhjen e acidit sialik në domenin HA1. Grimca virale endet rreth sipërfaqes së qelizës, duke lidhur njëra pas tjetrës mbetjet e acidit sialik, derisa mund të gjejë proteinën aktuale të receptorit të sipërfaqes qelizore që po kërkon për të filluar procesin e hyrjes dhe për ta gjetur veten në një ndarje endosomale. Jo të gjitha ato ngjarje të lidhjes së acidit sialik e vendosin atë brenda rrezes së një proteine ​​të tillë receptori, dhe neuraminidaza është enzima që e shkëput atë për t’u lidhur përsëri dhe për të marrë një çarje tjetër në hyrjen e qelizës. Është interesante se identiteti i proteinës së receptorit aktual që po kërkon ishte një mister për dekada, por kohët e fundit ka prova për të.duke qenë EGFR, receptori i faktorit të rritjes epidermale. Neuraminidaza, nga rruga, është objektivi i ilaçit me molekulë të vogël Tamiflu (oseltamivir) – si një enzimë, është e ndjeshme të bllokohet nga një frenues i tillë i zonës aktive. Fatkeqësisht, megjithëse ilaçi nuk është i padobishëm, ai nuk është aq një armë kundër gripit sa do të dëshironit.

Këto dy proteina janë baza për sistemin e emërtimit që shihet shpesh për viruset e gripit A. Ekzistojnë të paktën 18 lloje hemagglutinine dhe të paktën 11 lloje të neuraminidazës, dhe këto mund të përzihen pothuajse në çdo mënyrë që ata dëshirojnë. Këtu ju merrni nomenklaturë si H1N1, H3N2, e kështu me radhë, dhe ka një numër të keq mundësish atje. Secila prej tyre sigurisht që mund të degëzohet në klade, nënklada të atyre, e kështu me radhë, në varësi të mutacioneve të aminoacideve diku tjetër në gjenomën virale, por klasifikimet e nivelit më të lartë ende qëndrojnë.

Niveli më i lartë janë emërtimet e shkronjave – gripi A është i vetmi lloj që dihet se shkakton grip të tipit pandemik, dhe siç u përmend, ato janë ato me emërtimet HxNx. Influenca B njihet gjithashtu se infekton njerëzit, me vetëm dy nëntipe (Yamagata dhe Victoria – kohët e fundit ka qenë kryesisht Victoria, por gripi B është përgjithësisht i dyti pas A në shumicën e vendeve). Influenza C nuk është me të vërtetë një lojtar në shëndetin e njeriut (Zoti e di që ne nuk kemi nevojë për të), dhe në përgjithësi shkakton vetëm infeksione të lehta pa përhapje epidemie. Dhe gripi D me sa dimë   infekton vetëm bagëtitë dhe shpresoj të qëndrojë atje. Pra fokusi është te A dhe B për vaksinat.

Me këtë në mendje, hemagglutinina ka qenë natyrshëm glikoproteina e përdorur në vaksinat e gripit – ngjitja e antitrupave në të është pikërisht ajo që dëshironi të bëni për të prishur procesin e infeksionit viral. Të gjithë jemi të njohur me proteinën Spike të koronavirusit në atë kontekst dhe RBD (domeni lidhës me receptorët) në fundin e tij të largët. Hemaglutinina në grip ka gjithashtu strukturën e saj komplekse, duke filluar me një rajon “kokë” dhe një rajon “kërcell” ose “kërcell”. Në përgjithësi, antitrupat në rajonin e kokës bllokojnë ngjitjen e grimcave virale, ndërsa antitrupat në kërcell parandalojnë ngjarjen e mëvonshme të shkrirjes së membranës. Duket sikur sistemi imunitar i njeriut tenton të fokusohet më shumë në antitrupat “kokë” që njohin vetëm disa shtame të lidhura ngushtë, por është treguar se antitrupat “kërcell” kanë specifikë më të gjerë .(meqenëse vetë proteina e kërcellit është më e ruajtur në të gjitha nëntipet e gripit) dhe shumë punë është bërë për ata që janë në kërkim të një vaksine më universale të gripit. Kjo lidhje ka disa dëshmi se doza më të larta të vaksinës do të ishin të nevojshme për të marrë një përgjigje të mirë ndaj atyre fushave të konservuara.

Kjo punë e fundit përfshin 20 mRNA të ndryshme që kodojnë hemagglutininën, një për secilin nga 18 llojet e influencës A dhe dy për dy ato të gripit B. Pra, ata janë duke shkuar për një numër më të vogël domenesh të ruajtura, por përkundrazi do të hedhin rrjetin gjerësisht në të gjitha llojet e njohura. Ekipi vaksinoi minjtë me këtë koktej (duke përdorur formulimet tashmë të famshme të nanogrimcave lipide) dhe në të vërtetë pa një përgjigje antitrupash ndaj të 20-ve, pavarësisht nëse kafsha ishte ekspozuar më parë ndaj gripit. Përgjigja dukej se ishte në formën e antitrupave të veçantë, në vend të disa antitrupave ndër-reaktivë të shtrirë nëpër nëntipe të ndryshme.

28 ditë më vonë, minjtë u sfiduan ose me një H1N1 që ishte në shënjestër me antigjenin e vaksinuar (një lloj Kalifornie), ose një që ishte antigjenikisht i dallueshëm (një nga Puerto Riko). Gripi është një lajm mjaft i keq për minjtë; secili prej tyre ishte i mjaftueshëm për të vrarë kafshët e kontrollit pas rreth një jave. Minjtë e infektuar nga Kalifornia në shënjestër treguan pak shenja të sëmundjes, patën humbje të lehtë në peshë dhe u shëruan plotësisht. Të infektuarit nga Puerto RIco, të dallueshme antigjenike, kishin një kohë më të ashpër, por 80% e tyre mbijetuan në krahasim me vdekjen e plotë të parë në kontrollet e pavaksinuara. Një tjetër eksperiment kontrolli përdori një vaksinim 19-valent, këtë herë me H1 të hequr. Ato kafshë treguan sëmundje më të rënda dhe disa vdekje kur u ekspozuan ndaj llojit të Kalifornisë, por patën një kohë më pak të rëndë me atë të Puerto Rikos, këtë herë pa vdekje. dhe arsyeja për këtë ndryshim nuk është plotësisht e qartë. Duket sikur infeksionet e përputhshme pastrohen nga antitrupat neutralizues, siç do të prisnit, ndërsa ato që nuk përputhen përfundimisht pastrohen nga mekanizma joneutralizues më brutale si toksiciteti i qelizave të varura nga antitrupat.

Një eksperiment i mëtejshëm përdori një trajtim prime/përforcues me dy doza (28 ditë larg) te ferret, të cilët më pas u sfiduan me një lloj H1N1 të gripit të shpendëve, H1 i të cilit dallohej nga H1 i përfshirë në përzierjen e vaksinës – kjo do të imitonte një “të vërtetë”. kryqëzim nga një specie tjetër” ngjarje e pandemisë së gripit, ku zogjtë (dhe derrat) janë me të vërtetë një rezervuar konstant për varietetet e reja. Gripi është i vështirë edhe për këto kafshë: kontrollet e pavaksinuara humbën një pjesë të konsiderueshme të peshës së tyre trupore dhe dy nga katër kafshët ngordhën. Por të vaksinuarit kishin vetëm gjysmën e humbjes së peshës trupore, me mbijetesë të plotë.

Pra, bazuar në këto rezultate të kafshëve, duket se një vaksinë gripi 20 valente si kjo mund të sigurojë mbrojtje shumë të fortë në rastin e një përputhjeje të arsyeshme të afërt antigjenike dhe do të kishte avantazhin thelbësor për të pasur një gamë të gjerë të llojeve të hemagglutininës gati për kjo. Në rastin e mospërputhjes, do të merrni simptoma më pak të rënda dhe pastrim më të shpejtë, por gjithsesi do të jeni të prekshëm ndaj infeksionit të gripit. Shpresa është se e gjithë kjo do të ishte sigurim i fortë “anti-grip-pandemi” nga pikëpamja e shëndetit publik dhe ne do të duhet të shohim nëse do të zhvillohet kështu. Do të duhet të punohet më shumë për këtë përpara se të jetë gati për provat njerëzore, megjithatë – cilët antigjenë do të ishin më të mirët për secilin nga 20 komponentët? Sa të ndryshme janë këto zgjedhje të ndryshme në modelet e kafshëve, dhe a ka ndonjë fenomen sinergjik ose ndërhyrje që mund të shfaqet? A mund të shkoni më lart se 20 për mbulim më të madh të (të themi) nënllojeve H1? Dhe a mund të zgjerohet ky stil i pushkës së gjahut në sëmundje të tjera infektive, tani që platforma mRNA duket se mund ta lejojë atë?